Табиғат «араластырып-қиыстыру» арқылы дәрі жасайтыны қалай белгілі болды: БАД емес, ғылыми жаңалықтың мәні

Кіріспе: табиғат дәрі құрастырудың «кодын» қалай меңгерді?

Қатерлі ісікке арналған жаңа препараттарды жасау — көп сатылы, қымбат әрі ұзақ процесс. Соған қарамастан, кейбір тірі жүйелер дәріге ұқсас күрделі молекулаларды табиғи жолмен өндіре алады. Жақында жарияланған зерттеу бактериялар «араластырып-қиыстыру» (combinatorial biosynthesis) қағидасы арқылы өздеріне ұқсас бірнеше қарсы-ісіктік қосылыстардың нұсқаларын қалай құратынын түсіндірді.

Бактериялар неге әртүрлі, бірақ ұқсас молекулалар шығарады?

Ғасырлар бойы зерттеушілер бактериялық ферменттерді «дәрілік нұсқалар кітапханасын» құруға пайдаланғысы келді. Бірақ басты кедергі — ферменттердің бір-бірімен қалай үйлесіп жұмыс істейтіні толық түсінілмеген еді. Жаңа жұмыста олардың өзара «сөйлесуі» молекулалық деңгейде нақты байланыс нүктелері арқылы жүзеге келетіні көрсетілді.

«Дocking domain» — өндіріс желісіндегі жалғағыш

Зерттеушілер шағын молекулалық аймақтар — docking domains — құрылыс механизміндегі «жалғағыш» рөлін атқаратынын анықтады. Олар бір ферменттен екіншісіне өтетін «өнімді» танып, келесі қадамға дәл жеткізуге көмектеседі. Бұл жүйенің икемді болуы бактерияға ұқсас молекулалардың бірнеше нұсқасын шығаруына мүмкіндік береді, сонымен бірге тиімділікке маңызды дәлдікті сақтайды.

Зерттеу нені көрсетті: HDAC ингибиторлары мысалы

Жұмыс қатерлі ісікке қарсы дәрілердің бір тобына — HDAC ингибиторларына назар аударды. Бұл препараттар жасушадағы гендердің белсенділігіне әсер ететін ферменттердің (histone deacetylases) жұмысын тежейді. Зерттеуде құрамында бірнеше сақталған құрылымдық фрагменттері бар күрделі циклдік молекулалар қарастырылды; олардың белгілі өкілі ретінде Romidepsin (Istodax) аталады (кейбір қан ауруларында қолданылатын FDA-мақұлданған ем).

FR-901375: ұзақ уақытқа созылған «жоғалған тетікті» табу

Бірнеше ондаған жыл бұрын белгілі болған FR-901375 қосылысы осыған ұқсас қосылыстар тұқымдасына жатады. Бірақ ғалымдар оның бактерияда қандай биологиялық жолмен түзілетінін дәл таба алмай келген. Жаңа зерттеу сол биосинтез жолының логикасын ашып, «құрастыру тізбегіндегі» маңызды бөліктерді сипаттап берді.

Комбинаторлық биосинтез қалай іске асады: ақуыздық кешендер

Бактерия ішінде мұндай молекулалар арнайы ірі ақуыз кешендері арқылы жиналады. Олар поликетид-синтаза (PKS) және нуклеотидке тәуелді емес пептид синтетаза (NRPS) функцияларын біріктіретін гибридті жүйелер болуы мүмкін. Зерттеу тұрғысынан маңыздысы — docking domains өндіріс желісіндегі «көпір» секілді: тізбектің бір бөлігінен екіншісіне өнімнің дұрыс танылып, берілуін қамтамасыз етеді. Осы механизм бактерияға табиғи түрде препарат нұсқаларын әртүрлі қылып шығаруға жол ашады.

Ғалымдар бұл жұмбақты қалай шешті? (әдістер қысқаша)

Зерттеу бірнеше бағыттағы тәсілдерді біріктірген: құрылымдық биология, биохимия, генетика және есептік модельдеу. Нәтижені растау үшін бірнеше сатылы дәлелдер қолданылған:

• FR-901375-ке қатысты биосинтез гендерінің аймақтарын дерекқордан іздеу және метаболиттер масс-спектрометриясы арқылы растау
• Тазартылған ақуыз бөліктерімен in vitro қайта құрастыру тәжірибелері және өзара тиімді байланысын масс-спектрометриямен тексеру
• AlphaFold арқылы ақуыз кешендерінің құрылымын болжау, содан кейін масс-спектрометрия арқылы өзара әрекет нүктелерін картаға түсіру
• Болжаған байланыс қалдықтарын сайтқа бағытталған мутагенез арқылы өзгертіп, олардың маңызын дәлелдеу
• Бактерия штаммдарында гендерді жою арқылы docking domains-ның тірі ағзада міндетті екенін көрсету
• HDAC ингибиторын шығаратын әртүрлі бактериялардағы гендік кластерлерді салыстырып, эволюциялық тұрғыдан сақталған ерекшеліктерді табу

Бұл жаңалық адамға арналған емге қалай әсер етуі мүмкін?

Мұндай ашылулардың тікелей «дәрі бірден пайда болды» деген уәдесі жоқ. Дегенмен, қағиданы түсіну жаңа терапияларды жобалауды жылдамдатуы ықтимал. Зерттеу авторлары табиғаттың «эволюциялық логикасын» қайта құрастырып, зертханалық синтетикалық жолдарға көшіру арқылы клиникада қажет болатын қасиеттерді (мысалы, әсер ету қуаты, талғамдылық, жағымсыз әсерлерді азайту) оңтайландыруға мүмкіндік беретін «жол картасын» жасауға болатынын айтады.

Қысқаша ой: бактериялардағы дәл жалғағыш-механизмді түсіну болашақта қарсы-ісіктік молекулалардың жаңа нұсқаларын құрастыруға бағыт болуы мүмкін.

Нутрицевтика/БАД тұрғысынан қандай қорытынды шығаруға болады?

Бұл мақала — медицинадағы немесе БАД-тағы ұсыныс емес, биология мен дәрі-дәрмекке қатысты ғылыми зерттеу туралы. Дегенмен, кейбір жалпы принциптер қызық: табиғаттағы күрделі қосылыстарды өндіру механизмдерін түсіну фармация мен биотехнологияда жаңа жобаларға негіз болуы мүмкін. Егер сіз БАД таңдауды ойласаңыз, бұл зерттеудің нәтижесін жеке қабылдауға «ұсыныс» ретінде емес, ғылымның дамуы ретінде қабылдаған дұрыс.

Қысқа қорытынды

Ғалымдар бактериялар қатерлі ісікке қарсы ұқсас бірнеше молекуланы қалай «құрастыратынын» docking domains деп аталатын жалғағыш механизм арқылы түсіндірді. Бұл табиғи combinatorial biosynthesis жүйесін инженерлік тұрғыда қайталауға жол ашуы мүмкін, ал болашақта жаңа терапия кандидаттарын құрастыру жылдамдауы ықтимал.

Дисклеймер: Бұл мақала тек ақпараттық сипатта. Ол дәрігердің кеңесін алмастырмайды. Қатерлі ісік немесе басқа аурулар бойынша БАД/қоспаларды қабылдамас бұрын міндетті түрде дәрігеріңізбен кеңесіңіз.